Functionele analyse opzoeken

Wat is een functionele analyse?

In het genetisch rapport staat beschreven in welk gedeelte van het DNA een mutatie is opgetreden en welke verandering dit tot gevolg heeft in het GRIN eiwit en de NMDA receptor. Een functionele analyse is bedoeld om de vertaling te maken van mutatie naar de werking van de NMDA receptor. (Voor meer uitleg, zie: oorzaken) 

Een enkele verandering in de NMDA receptor kan meerdere effecten veroorzaken:

  • De hechting van glucate kan verminderen
  • De productie van de receptor als geheel kan zo verstoort zijn dat ze niet de rand van de zenuwcel bereiken.
  • Het magnesium ion in de kern van de receptor kan minder vast komen te zitten waardoor de receptor voortdurend ‘aan’ staat. 

Uiteindelelijk wordt het netto effect samengevat in:

  1. Een verminderde werking = Loss Of Function
  2. Een verhoogde werking = Gain Of Function
Voor sommige mutaties is het effect minder makkelijk samen te vatten en wordt het omschreven als ‘complex’.
 
Let wel: de mutaties hebben betrekking op 1 van de 2 sets van GRIN genen. (zie genetisch rapport). Er zijn dus ook gezonde en goed werkende receptoren.
LOF
Loss Of Function (LoF)

Verminderde werking van de NMDA receptor

GOF
Gain Of Function (GoF)

Verhoogde werking van de NMDA receptor

Hoe wordt een functionele analyse gemaakt?

Voor een functionele analyse worden cellen genetisch gemanipuleerd om de specifieke verandering in het GRIN eiwit te maken. Dit kan met behulp van verschillende middelen:

  1. Genetisch gemodificeerde muizen
  2. Gekweekt menselijk weefsel (via induced pluripotent stem cells)
  3. Genetisch gemodificeerde kikkereieren
  4. Op basis van een theoretisch model
De verschillende methoden hebben ieder hun voor- en nadelen. Genetische manipulatie van kikkers is bijvoorbeeld sneller dan bij muizen. Echter het brein van muizen lijkt weer meer op dat van mensen in vergelijking met kikkers.
 
Op verschillende plekken in de wereld zijn verschillende expertise centra gespecialiseerd in bepaalde functionele analyse methodes.

DNA_muis

Waarom is een functionele analyse belangrijk?

Een functionele analyse biedt de mogelijkheid om een behandeling af te stemmen op de werking van de NMDA receptor. 

  • Bij een Loss Of Function kan in de toekomst medicatie worden voorgeschreven die de werking van de receptor versneld
  • Bij een Gain Of Function kan in de toekomst medicatie worden voorgeschreven die de werking van de receptor vertraagd
Voor vragen over medicatie raden we aan om contact op te nemen met de behandelend arts of GRIN expertisecentrum ENCORE.

Hoe kan ik een functionele analyse opzoeken of aanvragen?

Sinds het najaar 2020 is er één overkoepelende database voor GRIN mutaties waarin de functionele analyses van alle andere databases wereldwijd worden gebundeld. Zie: 

 

http://lmc.uab.es/grindb

 

Handleiding GRIN database

Invullen

Hieronder een korte handleiding over het gebruik van de database. Als voorbeeld wordt een WES rapport gebruikt voor I751T. (Zie: genetisch rapport)

Na het invullen en het klikken op ‘Run’ komen de resultaten in beeld. 

Voorbeeld WES rapport voor GRIN2B I751T

Gen_raport

Voorbeeld invullen in database

Invullen-scherm

Resultaten

In de onderstaande afbeeldingen zijn de resultaten weergegeven. 
 

De belangrijkste conclusie: LoF (Loss Of Function) 

In de overige resultaten staat onder andere vermeld:

  • Database: uit welke databases de informatie is gehaald 
  • Domain: de plek in de receptor waar de mutatie zich bevindt (LBD=Ligant Binding Domain = de regio waar Glucamate bindt aan de receptor).
  • Functional information: de details van de functionele analyse, welk afwijkend gedrag van de receptor is gevonden.
  • Clinical description: de link naar het ziektebeeld behorende bij deze mutatie voor zover bekend. (zie ook: patient registry)

Resultaat I751T deel 1 van 3

Uitslag

Resultaat I751T deel 2 van 3

Resultaat I751T deel 3 van 3
Locatie van mutatie in 3D-plaatje van de NDMA receptor (4 kleuren voor 4 GRIN Genen)

NMDAR_mutatie

Aanvraag nieuwe functionele analyse

Wat als er geen functionele analyse beschikbaar is? Neem in dat geval contact op met het Barcelona GRIN team:

Email: bcngrinteam@gmail.com

Aangezien er honderden verschillen mutaties mogelijk zijn en er ook veel mutaties zijn die maar bij één persoon op de wereld voorkomen is er niet voor elke GRIN mutatie een functionele analyse gedaan. 

Er zitten geen kosten verbonden aan het aanvragen van een functionele analyse, wel neemt het proces tijd in beslag en kan het op zich laten wachten doordat er een grote vraag naar is.

Aanvraag nieuwe functionele analyse bij CFERV

CFERV

Het is ook mogelijk om bij het Center for Functional Evaluation of Rare Variants een gratis functionele analyse aan te vragen op basis van genetisch gemodificeerde kikkereieren. Klik op deze link en vervolgens op de knop: request analysis