Oorzaken
Kleine oorzaak, groot gevolg
GRIN mutaties zijn zeldzame genetische aandoeningen die grote gevolgen kunnen hebben voor patiënten en hun omgeving. Alle GRIN patiënten hebben een ontwikkelingsachterstand en meestal op meerdere gebieden. Veel GRIN patiënten hebben moeite met hun spraak-taalontwikkeling en/of motorische ontwikkeling. Daarnaast zijn er ook medische problemen als epilepsie, voedingsproblemen, verstoppingen van de darmen, maar ook oogproblemen komen voor. Verder hebben zij een achterstand in de sociaal emotionele ontwikkeling, waarbij verschillende gedragsproblemen voor kunnen komen.
Het kan zijn dat een enkele letter in de 3.2 miljard letters van het menselijk DNA verkeerd is ‘gespeld’. Dit ‘kleine foutje’ kan leiden tot deze ernstige consequenties.
Hieronder een uitgebreide achtergrond hoe een foutje in het DNA, via een fout in de productie van GRIN eitwitten, leidt tot fouten in de signaalverwerking in de hersenen; wat uiteindelijk zorgt voor symptomen zoals een ontwikkelingsachterstand.
Van DNA tot gen
De code van hoe ons lichaam is opgebouwd ligt opgeslagen in ons DNA. Bijna elke cel in ons lichaam bevat deze DNA code in twee sets van 23 chromosomen. Eén set komt van vader en één van moeder.
In deze chromosomen is het DNA opgerold. Het DNA kan worden gezien als een set van 3.2 miljard letters die ieder 4 waarden kunnen aannemen (A, T, G en C). Deze letters zijn afkortingen voor 4 types nucleotiden: Adenine, Thymine, Guanine en Cytosine. Dit zijn de bouwstenen van DNA.
Ondanks dat cellen dezelfde DNA code bevatten kunnen ze toch een totaal andere functie vervullen in het lichaam. Zo weten hersencellen gelukkig dat ze geen maagzuur moeten aanmaken. Dit komt doordat niet in elke cel alle stukken van het DNA “uitgelezen” worden. Afhankelijk van onder ander het type cel worden specifieke plekken in het DNA uitgelezen. Deze stukken DNA heten genen. Deze genen zijn daarmee verantwoordelijk voor de productie van specifieke eiwitten.
Hoe DNA en genen zorgen voor onze eigenschappen (8 min. ondertiteld)
Van gen tot eiwit
Om de genetische informatie van het DNA uit de cel kern te krijgen wordt de DNA code afgelezen in een proces dat transcriptie heet. Bij transcriptie wordt een gedeelte van de DNA code “gekopiëerd” naar messenger RNA. Het messenger RNA bevat daarmee dezelfde informatie als het uitgelezen stuk DNA. Het messenger RNA kan deze code als ‘boodschapper’ vervolgens mee uit de celkern nemen.
In een volgende stap bindt een ribosome aan het RNA. Het ribosome leest de ‘code’ van de messenger RNA uit in sets van 3 letters. Afhankelijk van de specifieke lettercombinatie wordt er een ander aminozuur aan een keten toegevoegd die samen een eiwit vormen.
Deze ketting van aminozuren vouwt zich vervolgens op en vormt zo een eiwit. Eiwitten zoals GRIN1 of GRIN2B bestaan uit een keten van ongeveer 1400 aminozuren. In de afbeelding van ‘gen tot eiwit productie’, staat de NMDA receptor afgebeeld. De kleuren zijn de 4 GRIN genen. Elk bolletje is een aminozuur.
Uit dit verhaal is het duidelijk dat een foutje (mutatie) in het DNA kan leiden tot een foutje in een eitwit. Dit vormt de kern van het genetische rapport. In het genetisch rapport staat de mutatie zowel op DNA niveau beschreven (chormosoom en letter), als op eiwit niveau aminozuur en plek in de keten. (Zie: Hoe lees ik een genetisch rapport?)
Uitleg hoe er uit DNA via RNA eitwitten worden gevormd (2 min. ondertiteld)
Prachtige real-time simulatie hoe DNA wordt uitgelezen en gekopiëerd naar mRNA.
Vervolgens wordt het RNA gebruikt om een eitwit te maken (4 min. Engelstalig)
Van GRIN eiwitten naar NMDA receptor
GRIN eiwitten zijn verantwoordelijk voor de productie van de NMDA receptor. (N-methyl-D-aspartate receptor).
Er zijn in totaal 7 verschillende GRIN eiwitten:
- GRIN1
- GRIN2A
- GRIN2B
- GRIN2C
- GRIN2D
- GRIN3A
- GRIN3B
Schematische weergave hoe 4 GRIN genen combineren tot 1 NMDA receptor
Bron: GDRF Webinar 1 2019; Dr. Tali Garin-Shkolnik
Voorbeelden hoe GRIN eiwitten kunnen combineren tot een NDMA receptor
Bron: GDRF Webinar 1 2019; Dr. Tali Garin-Shkolnik
De functie van de NMDA receptor in de hersenen
NMDA receptoren bevinden zich aan de uiteinden van neuronen. Ze spelen een cruciale rol bij de signaaloverdracht tussen hersencellen.
Ze zijn niet de enige, maar wel één van de meest voorkomende receptoren van onze hersencellen.
Neuronen in de hersenen
Bron: Dr. Stephen Traynelis, Professor of Pharmacology at Emory University and member of GRIN2B Foundation’s Medical Advisory Board
De NMDA receptor als schakelaar
NMDA receptoren zijn een voorbeeld van een ionotropische glutamate receptoren. Deze receptoren werken als een schakelaar, die een stroom aan of uit kan zetten; net als een lichtschakelaar.
Ionotropisch betekent dat de stroom bestaat uit ionen, waarvan Ca2+ de belangrijkste is.
De schakelaar wordt bediend door een stof die Glutamate heet.
Glutamate wordt afgegeven door naburige neuronen die een signaal versturen. Glutamate kan zich vervolgens binden aan de NMDA receptor. Hierdoor opent de NMDA receptor waardoor er Ca2+ de cel in stroomt.
Schematische weergave van NMDA receptor
Bron: Dr. Stephen Traynelis, Professor of Pharmacology at Emory University and member of GRIN2B Foundation’s Medical Advisory Board
Meer geavanceerd voor de liefhebber.
Simulatie op moleculair niveau van het process van het openen van een NMDA receptor (1 min Engels)
Bron: Hiro Furukawa, Professorcold spring harbor laboratory, Ph.D., The University of Tokyo, 2001
Het effect van een mutatie op de NMDA receptor
Mutaties in het GRIN gen zorgen ervoor dat de NMDA receptor anders of soms niet worden geproduceerd. Het effect op de stroom van ionen kan heel verschillend zijn afhankelijk van de plek van de mutatie.
Aangezien er heel veel mutaties bekend zijn voor alle GRIN varianten, is dit is een belangrijke verklaring waarom er een breed spectrum aan symptomen wordt gezien.
Grofweg worden de effecten van een mutatie in twee groepen verdeeld:
- Loss Of Function (LoF) waarbij de ionen stroom lager is dan normaal.
- Gain Of Function (GoG) waarbij de ionen stroom hoger is dan normaal.
Dit kan worden vergeleken met het gedrag van een rivier in de onderstaande afbeeldingen.
Gezonde stroom
Normale werking van de NMDA receptor
Loss Of Function (LoF)
Verminderde werking van de NMDA receptor
Gain Of Function (GoF)
Verhoogde werking van de NMDA receptor
De NMDA receptor als onderdeel van een keten die zorgt voor signaalverwerking in de hersenen
De NMDA receptor speelt een cruciale rol in de signaalverwerking binnen de hersenen. Dit eiwit is zeker niet de enige kritische stap. Ook andere eiwitten die een rol spelen in de signaalverwerking zijn heel gevoelig voor kleine afwijkingen. Zo zijn eiwitten die betrokken zijn in het vervolg van deze keten gelinkt aan andere zeldzame aandoeningen, zoals Angelman en CamK2 syndroom.
Er is een grote overlap aan symptomen tussen deze verschillende zeldzame aandoeningen zoals ontwikkelingsachterstand en epilepsie. Het is daarom zinvol om zowel de behandeling als het onderzoek voor deze zeldzame aandoeningen te combineren. (Zie ook: ENCORE expertisecentrum)
Verstoring in de signalen in de hersenen beïnvloeden de aanleg van de hersenen
De hersenen vormen een neuraal netwerk. Het concept van een neuraal netwerk is dat het kan leren door paden in het netwerk te versterken en te verzwakken. Veel oefenen zorgt ervoor dat bepaalde hersenverbindingen worden versterkt. Verbindingen die niet worden gebruikt worden door de hersenen gesnoeid. Het onderstaande figuur laat zien dat het proces van snoeien al op jonge leeftijd begint.
Aangezien mutaties aan de NMDA receptor de signalen tussen de hersencellen beïnvloeden, zal er ook een effect zijn op de ontwikkeling van de hersenen. Dit verklaart waarom veel zeldzame aandoeningen gepaard gaan met een ontwikkelingsachterstand.
Als het in de toekomst zou lukken om de volledige functie van de NMDA receptor te herstellen, zelfs dan is het de verwachting dat er een blijvende achterstand is omdat de structuur van de hersenen al is gevormd.
Het was daarom niet de verwachting dat de hersenen van volwassen muizen zouden kunnen herstellen. Gelukkig is er baanbrekend fundamenteel onderzoek gedaan dat laat zien dat de hersenen van muizen ook op volwassen leeftijd nog flexibel genoeg zijn om een gedeeltelijk herstel te laten zien. (Voor meer informatie zie: onderzoek)
De aanleg van verbindingen in hersenen
Bron: GRIN2B Europe Conference2019; Structural and functional overview of GLuN subunits and the NMDA receptor; by Xavier Altafaj, PhD IDIBELL = Neuropharmacology Unit UB