Onderzoek

De huidige stand van zaken

Voor 2010 waren GRIN mutaties nog onbekend. Inmiddels zijn er honderden kinderen wereldwijd gediagnostiseerd met een GRIN mutatie. Ouders organiseren zich in patiënten- en onderzoeksorganisaties. Op meerdere plekken wereldwijd wordt data verzameld en onderzoek gedaan. Inmiddels is er veel bekend over de werking van de NMDA receptor en de invloed van mutaties hier op. 

Er gebeurt veel, maar op dit moment is er nog geen behandeling, die bewezen effectief is in een klinische studie met een controle groep, die de oorzaak van GRIN mutaties aanpakt.

Er zijn echter goede redenen voor hoop. Het is te verwachten dat er in de toekomst wel behandelingen zullen komen die de effecten van GRIN mutaties (dichter) bij de bron aanpakken. 

Om het onderstaande verhaal beter te begrijpen is het aanbevolen om eerst de pagina oorzaken te lezen.

 

De CRISPR revolutie biedt hoop voor zeldzame genafwijkingen

De kosten van DNA analyse zijn 100.000x goedkoper geworden in de afgelopen 20 jaar

DNA technologie zit in een enorme stroomversnelling. Zo zijn de kosten van DNA analyse de afgelopen 20 jaar met een factor 100.000 gedaald. 

Ook worden er vele nieuwe technieken ontwikkeld voor het manipuleren van DNA en eiwit productie:

 
  • De meest bekende techniek is ongetwijfeld CRISPR-CAS9, hieronder CRISPR genoemd. CRISPR is een gen editing techniek. Hierin wordt het DNA doorgeknipt om een exacte locatie te vervangen met een nieuw stuk DNA. Om de CRISPR bij de DNA in de celkern te krijgen worden onschadelijke virussen gebruikt. (AAV’s = Adeno-associated virus) AAV’s worden op dit moment gebruikt voor 242 klinische studies. (ref 1)

Voor de ontdekking van CRISPR is in 2020 de Nobelprijs voor de scheikunde uitgereikt. (ref 2) Het is uitzonderlijk snel om al na 8 jaar sinds een ontdekking een Nobelprijs te krijgen. Dit was alleen mogelijk omdat CRISPR al in deze relatief korte tijd heeft geleid tot vele nieuwe doorbraken in technologie en wetenschap. 

  • Naast het veranderen van het DNA is het ook mogelijk om werkende copy van een gen in de celkern toe te voegen. De messenger RNA kan dan eiwitten gaan produceren op basis van dit gen en zo de werking van een defect gen overnemen. Dit heet gentherapie. Hierbij zijn ook zijn AAV’s nodig om het DNA in de celkern te bereiken.
Een bekende toepassing van gentherapie is het geneesmiddel Zolgensma voor de spierziekte SMA (spinal muscular atrophy). SMA is de nummer één genetische oorzaak voor kindersterfte. (ref 3) In 2019 was Zolgensma met een kostprijs van $2.1 miljoen dollar per behandeling het duurste medicijn ter wereld. (ref 4) 
 
  • Een derde techniek is het gebruik van ASO’s (antisense oligonucleotides). ASO’s werken niet op het DNA, maar beïnvloeden de eiwit productie via het messenger RNA. Een voordeel van ASO therapie is dat deze moleculen op stukken DNA lijken. Hierdoor kunnen ze zonder het gebruik van AAV’s door de celwand komen. 
Een voorbeeld van ASO therapie is Spinraza. Ook dat is een duur medicijn gericht op de behandeling van de spierziekte SMA. Spinraza is vanaf 1 januari 2020 voor patiënten van alle leeftijden opgenomen in het basispakket van de zorgverzekering. (ref 5)

De boodschap van dit verhaal is niet dat er al een perfecte techniek is die werkt voor GRIN. Het wil wel zeggen dat er veel technologiën zijn en dat de ontwikkelingen snel gaan. Aan deze ontwikkeling zitten natuurlijk flinke kosten aan die zich vertalen naar hoge prijzen voor medicatie. Dit verklaard ook het belang om samen met stichtingen zoals CureGRIN geld in te zamelen

Gelukkig is het de verwachting dat ook kosten voor gen-specifieke therapiën de komende jaren zullen dalen. Verder laat het bovenstaande voorbeeld zien dat dekking door een zorgverzekering mogelijk is als een therapie bewezen effectief is. Om bewezen effiviteit aan te tonen is het belangrijk om een grote controle groep te hebben, zeker als er een brede range is symptomen. Dit onderstreep het belang van het verzamelen van ontwikkelingsdata via de patient registry

Aanbevolen filmpjes voor meer informatie:

 

Een roadmap voor zeldzame genetische aandoeningen; Angelman syndroom als voorbeeld

Dankzij de CRISPR revolutie zijn er meerdere technieken beschikbaar gekomen om te werken aan therapieën voor zeldzame genetische aandoeningen. De bovenstaande voorbeelden voor SMA staan daarmee zeker niet op zichzelf. Ook voor andere zeldzame genetische aandoeningen wordt gewerkt aan behandelingen die de oorzaken van deze genmutaties aanpakken.

En goed voorbeeld hievan is het Angelman syndroom, wat qua symptomen sterk lijkt op GRIN. Ook worden zowel Angelman als GRIN veroorzaakt door genafwijkingen die invloed hebben op de eiwitproductie in hersencellen. Voor Angelman ligt de oorzaak niet bij de NMDA receptor, maar bij de aanmaak van het UBE3A eitwit.

Het onderstaande figuur laat zien dat er voor Angelman syndroom verschillende therapieën in verschillende fases van ontwikkeling zijn. Veel van deze onderzoekspaden zijn gebaseerd op verschillende soort technieken. Op deze manier wordt de kans op het vinden van een succesvolle behandeling zo groot mogelijk.

Voor het Angelman Syndroom (AS) heeft het tientallen jaren geduurd voordat de onderstaande lijst met therapieën in ontwikkeling tot stand kon komen. In 1965 is het Angelman Syndroom is voor het eerst beschreven in de literatuur door Dr. Harry Angelman. (ref 1) Pas in 1997 ontdekte dr. Arthur Beaudet dat mutaties in het UBE3A de oorzaak waren van Angelman syndroom. 

GRIN mutaties zijn pas ontdekt in 2010. Het tot stand brengen van een lijst met therapieën, die kunnen worden getest, voor is voor GRIN de volgende stap.

Bron:

1)Voor en prachtige tijdslijn voor het Angelman Syndroom zie: https://www.angelman.org/about/history/

 

De belofte van "Rescue Mice" voor GRIN

Voor GRIN is het meest baanbrekende (fundamenteel) onderzoek tot nu toe gedaan door een team van dr. Amy Ramsey (University of Toronto)(ref 1). Dit team heeft genetisch gemodificeerde GRIN1 muizen gebouwd met een ingebouwde “aan-uit-schakelaar”. Deze muizen worden geboren met een significante Loss Of Function. Later in het leven van de muizen is het mogelijk om de schakelaar om te zetten en de normale signaalverwerking in de hersenen te herstellen.

Het was de verwachting dat op latere leeftijd de structuren in de hersenen al zijn aangelegd en dat er mogelijk geen verbetering zou zijn als de hersensignalen op latere leeftijd verbeteren (zie oorzaken). Bij het omzetten van de schakelaar in volwassen muizen was er een significante verbetering zichtbaar. De muizen werden sterker, socialer en beter in het oplossen van puzzels.

 

Dit is een sterke indicatie dat het ook voor volwassen met een GRIN mutatie zinvol kan zijn zodra er een therapie beschikbaar komt. 

Het belang van dit werk is breder erkent en dr. Ramsey heeft recent $868,275 aan onderzoeksgeld ontvangen van de Canadese overheid om het GRIN onderzoek te vervolgen.

Bron: 

Ref 1) Mielnik, C.A., Binko, M.A., Chen, Y. et al. Consequences of NMDA receptor deficiency can be rescued in the adult brain. Mol Psychiatry (2020). https://doi.org/10.1038/s41380-020-00859-4 https://rdcu.be/ccOS5 

Onderzoeksrichtingen voor GRIN

onderzoeksrichtingen

Er zijn verschillende onderzoeksrichtingen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen mogelijk. In kenmerken en hierboven de stappen weergegeven hoe een foutje in het DNA leidt tot symptomen.

In principe is het mogelijk om behandelingen te ontwikkelen op het niveau van elke stap. Wat versimpeld betekent dit: hoe dichter op de bron de behandeling is gericht, hoe fundamenteler de verbetering. Echter behandelingen dichter bij de bron zijn moeilijk of nu nog niet technisch mogelijk.

Hieronder een grove samenvatting voor behandelingen per niveau:

  • DNA niveau (GEN editing/Gen therapie)

+ Een eenmalige behandeling zou voldoende kunnen zijn om de functie van de NMDA receptor te herstellen. 

Het is enorm lastig om voldoende celkernen van neuronen te bereiken. Hersenen zijn minder geschikt voor AAV’s.

Per genmutatie moet er een nieuwe behandeling worden gemaakt. Dat betekent in veel gevallen dat er voor 1 persoon een behandeling moet worden gemaakt. 

  • RNA niveau (ASO’s)

ASO’s kunnen zonder AAV goed in de hersencellen komen.

– Met ASO therapie kan het RNA worden afgebroken, maar er kan niet worden geknipt en geplakt zoals met CRISPR.

– Per genmutatie moet er een nieuwe behandeling worden gemaakt. Dat betekent in veel gevallen dat er voor 1 persoon een behandeling moet worden gemaakt

  • NMDA receptor/eiwitniveau
    • Drugscreening. Dit is het testen van bestaande en goedgekeurde medicatie voor gebruik bij GRIN patiënten.

+ De NMDA receptor is onderwerp van veel onderzoek. Deze receptor wordt in verband gebracht met schizofrenie en Alzheimer. Om deze reden is er veel medicatie bekend die werkt op de NMDA receptor.

+ Voor het gebruik van bekende medicatie voor GRIN zijn de bijwerkingen al bekend. Een toelatingstraject voor nieuwe toepassing van een bestaand medicijn is veel sneller dan dat van een nieuw medicijn.

+ Medicatie zou in principe de werking van NMDA receptoren versnellen of vertragen. Door het doel van functionele analyses zijn patiënten in te delen in grote groepen met LoF of GoF. Hierdoor is medicatie voor grotere groepen patiënten te gebruiken.

 Medicatie die werkt op de NMDA receptor lost het probleem niet bij de kern op. Zo werkt de medicatie zowel op de gezonde als ongezonde versie van de NMDA receptor. Het effect zal hierdoor ook meer beperkt zijn.

– Niet elke GRIN mutatie valt in een categorie LoF of GoF. Er zijn mutaties waarbij het effect complex is.

    • Ketogeen dieet. Dit dieet helpt om de NMDA receptor een stabieler energiebron te geven.

+ Een ketogeen dieet kan ook helpen bij slecht te behandelen epilepsie.

+ Een dieet is geen medicatie en heeft dus geen bijzondere bijwerkingen.

Een ketogeen dieet is erg zwaar en onpraktisch om te volgen. Doe dit alleen onder begeleiding van een arts en diëtist. 

Het effect op de algehele ontwikkeling wordt onderzocht bij muizen en lijkt voor alsnog beperkt. (ref 1)

  • Niveau van symptomen

+ Therapieën zoals fysiotherapie en logopedie (ondersteunende communicatie) zijn altijd aan te raden.

Deze therapiën lossen de oorzaak niet op.

 

Bron:

1) CureGRIN 2020 conferentie: Keto als behandeling 

GRIN onderzoek in Nederland

Lopende onderzoeken voor GRIN:

L-Serine: experimentele therapie in Radboudumc & Clinical Trial IDIBELL Barçelona

    • Het beoogde effect van L-Serine is een gedeeltelijk herstel van NMDA receptorfunctie.
    • L-Serine is alleen geschikt voor patienten met een LoF.
    • L-Serine wordt in het lichaam aangemaakt, en is ook beschikbaar als voedingssupplement. Er worden weinig bijwerkingen verwacht.
    • In het Radboudumc wordt het effect van L-Serine suppletie op neurologische en aanverwante symptomen geëvalueerd volgens een experimmentele therapie protocol. (Zie: www.kinderneurologie.nl GRIN2B)
    • In Spanje loopt een klinische trial volgens hetzelfde protocol als in het Radboudumc. Voor meer informatie over de Spaanse L-Serine trial zie de presentatie 24 nov 2020 op: Link.

Slaapstudie Radboud UMC/ Slaapcentrum Kempenhaeghe

  • Het doel van het onderzoek:
    Over de kwaliteit van slaap bij de GRIN-gerelateerde syndromen is weinig bekend. Er worden echter regelmatig problemen met slapen gemeld. Met dit onderzoek wordt de slaap bij GRINgerelateerde syndromen in kaart gebracht. Met deze informatie kunnen personen met een GRINgerelateerd syndroom in de toekomst beter worden geholpen bij slaapproblemen
  • Wilt u deelnemen?
    Zowel kinderen als volwassenen met een GRIN-gerelateerd syndroom kunnen meedoen aan dit onderzoek. Neem contact met ons op voor de originele uitnodiging.

Meer weten over GRIN onderzoek

Voor meer informatie zie de links voor onderzoek en bekijk de presentaties van eerdere GRIN conferenties

Voor ouders, artsen en onderzoekers is de gratis nieuwsbrief van CureGRIN een aandrader. Klik hier voor een inschrijving.

Speciaal voor artsen en onderzoekers organiseert CureGRIN ook maandelijks een round table overleg:

If you are a GRIN / NMDA researcher or clinician, please feel free to reach out to keith@curegrin.org to be added to the next meeting invitation.